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서울대 약대 오동찬 교수 연구팀, 유전자적 분광학적 천연물 발굴 플랫폼 개발

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  • 작성자
    경상남도항노화플랫폼
  • 작성일
    23-01-19
  • 조회수
    843

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서울대학교 약학대학 천연물과학연구소 소장 오동찬 교수 연구팀(제1저자 신연혁, 임지현)이 유전자적 분광학적 시그너쳐에 기반한 천연물 연구를 통해 신약의 원천 물질인 천연물의 논리적 발굴 플랫폼 기술을 개발했다고 보고했다. 이 연구결과는 다학제적 화학 분야의 저명한 국제학술지인 미국 화학회지에 'Genomic and Spectroscopic Signature-Based Discovery of Natural Macrolactams'라는 제목으로 게재됐다. 


사진 왼쪽부터 오동찬 교수, 신연혁 박사, 임지현 박사과정/사진제공=서울대학교 약학대학
사진 왼쪽부터 오동찬 교수, 신연혁 박사, 임지현 박사과정/사진제공=서울대학교 약학대학

천연물, 즉 생명체가 생산하는 생리활성물질은 항생제, 항암제, 면역억제제 등으로 개발되어 온 신약의 원천물질이다. 따라서 신약 개발에 있어 지속적인 신규 천연물의 발굴은 매우 중요한 과정이나, 지금까지는 논리적 접근보다 무작위적 탐색에 의존하여 효율적인 신규 천연물 발굴이 제한적이었다.

논리적인 천연물 발굴 플랫폼 기술 개발 필요성이 높은 가운데 오동찬 교수 연구팀은 이번 연구에서 발굴하고자 하는 천연물의 구조를 특정했으며, 이를 생산하는 미생물을 유전자적 시그너쳐로 탐색할 수 있다는 사실과 선별한 미생물이 발굴하고자 하는 천연물을 생산하는지를 분광학적 시그너쳐로 감지할 수 있다는 사실에 근거한 선도적인 혁신기술을 적용해 논리적이고 효율적인 천연물 발굴 플랫폼 개발에 성공했다. 


사진제공=서울대학교 약학대학
사진제공=서울대학교 약학대학

연구팀에 따르면 선택한 천연물을 생산하는 데 필요한 유전자를 보유한 미생물이라고 하여 모두 다 그 천연물이 생산되는 것은 아니다. 많은 경우 이러한 유전자가 휴면 유전자로서 발현되지 않기 때문이다. 이에 선택한 천연물이 생산되는지를 분광학적 시그너쳐를 통해 해당 천연물을 분리하지 않고 복잡한 추출물 상태에서 감지하는 기술을 개발했다. 이것은 자연계에는 0.36%로 희소하게 존재하지만 핵자기공명 분광법으로 감지할 수 있는 원자량 15 질소를 통해 이루어졌다. 이를 위해 유전자적 시그너쳐로 선별한 미생물을 배양할 때 원자량 15 질소를 공급함으로써 미생물이 만드는 천연물에 포함되는 질소에 원자량 15 질소가 과량 포함되도록 했다. 원자량 15 질소를 이용하여 핵자기공명 분광법에서 통상적으로 활용되는 핵자기공명법이 아닌 수소와 질소를 동시에 이용하는 2차원 분광법을 구현함으로써 표적 천연물의 분광학적 시그너쳐를 추출물 상태에서 감지하는 데 성공했다.

연구팀은 개발한 유전자적 분광학적 천연물 발굴 플랫폼을 거대환락탐(macrolactam) 계열의 물질을 선택적으로 발굴하는 데 적용해 그 효율성을 증명했다. 1,000개가 넘는 미생물의 유전체(DNA) 라이브러리를 구축했고, PCR기법으로 라이브러리를 검색하여 거대환락탐 생산을 코드화한 유전자적 시그너쳐를 수집했으며, 이를 계통분류학적으로 분석했다. 이 분석에서 거대환락탐 계열 물질의 세부 타입 또한 유전자적 시그너쳐를 통해 예측할 수 있어 논리적인 천연물 발굴의 전략을 제시할 수 있었다.

유전자적 시그너쳐로 선별된 미생물을 배양, 추출하여 수소-질소 2차원 핵자기 분광법을 적용, 실제로 거대환락탐 천연물이 생산되는 미생물을 확인했으며, 수소-질소 2차원 핵자기 분광법의 패턴 분석으로 유전자적 시그너쳐로 예측한 거대환락탐 계열 안에서의 물질 세부 타입도 확실하게 확인할 수 있음을 증명했다. 이를 통해 거대환락탐 계열 안에서 각 세부 타입별 물질을 발굴, 그 구조를 분광학적으로 분석, 규명했다.

이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업과 기초연구실지원사업으로 수행됐다. 학술적인 연구에서의 활용은 물론, 논문의 공저자인 동 대학 약학대학 윤여준 교수와 오동찬 교수가 공동 설립한 ㈜몰젠바이오의 신약 개발을 위한 천연물 발굴 플랫폼 기술로 활용될 것이다. 


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